Разработка технологического регламента на производство полимеров на основе молочной кислоты

ВВЕДЕНИЕ
Молочная кислота является уникальным продуктом. Она существует в виде двух стереоизомеров (энантиомеров) – L- и D-молочная кислота и легко получается как химическим (рацемическая форма), так и микробиологическим (индивидуальные энантиомеры) путём. Являясь оксикислотой, молочная кислота легко вступает в реакцию поликонденсации, то есть в этерификацию карбоксильной группы своими же гидроксильными группами с образованием полимера – полимолочной кислоты (PLA). Свойства молочной кислоты приведены в Таблице 1.

Таблица 1 Свойства молочной кислоты
CAS № Общий: 50-21-5
(S)-молочная кислота: 79-33-4
(R)-молочная кислота: 10326-41-7
Mr, г/моль 90,08
формула C3H6O3
Тпл, °С 18 (рацемич.), 53 (оптически чистая)
Тк, °С 122 (14 мм.рт.ст.)
Кристаллическая структура (S)-молочная кислота: орторомбическая, пространственная группа Р212121
Плотность в твердом состоянии, г/мл 1,33 (20 °С)
Плотность в жидком состоянии, г/мл 1,224 (100 % переохлажденная жидкость) (20 °С)
1,186 (80,8 % раствор в воде) (20 °С)
Растворимость в воде, вес. % 86 (20 °С, мономерная (S)-молочная кислота)
Теплота плавления, кДж/моль (S)-молочная кислота: 16,8
Вязкость, мПа 28.5 (85.3% раствор в воде, 25 °С)
pKa 3,86
Удельная теплоемкость, Дж/град.К Кристаллич. (S)-молочная кислота) (25 °С): 1,41
Жидкая молочная кислота (25 °С): 2,34

СОДЕРЖАНИЕ
Введение 3
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1 Синтез сополимеров молочной и гликолевой кислот 7
1.2 Другие сополимеры молочной кислоты 10
1.3 Получение сополимеров молочной кислоты с полиолами 13
1.4 Способ получения сополимеров стирола с молочной кислотой 15
2 Экспериментальная часть 20
2.1 Сополимеризация молочной кислоты с поливиниловым спиртом 20
2.1.1 Некаталитическая сополимеризация. Лабораторная методика 20
2.1.2 Некаталитическая сополимеризация. Масштабирование лабораторной методики 20
2.1.3 Каталитическая сополимеризация 21
2.2 Сополимеризация молочной кислоты с глицерином 22
2.2.1 Некаталитическая сополимеризация. Лабораторная методика 22
2.3 Способ получения сополимеров стирола с молочной кислотой 22
3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 24
3.1 Сополимеризация молочной кислоты с поливиниловым спиртом 25
3.1.1 Некаталитическая сополимеризация 25
3.1.2 Каталитическая сополимеризация 25
3.2 Сополимеризация молочной кислоты с глицерином 26
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 27
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 28

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проделанной работы нами разработаны две методики сополимеризации полимолочной кислоты с поливиниловым спиртом - некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением в качестве катализатора хлорида олова, SnCl2. Показано, что степень этерификации составляет 25-50%.
Кроме того, разработаны две методики сополимеризации молочной кислоты с глицерином - некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением в качестве катализатора хлорида олова, SnCl2.
По этим методикам олигомерные цепочки полимолочной кислоты «сшиваются» глицерином с образованием разветвленных полимеров.
Также разработан способ получения сополимера стирола с молочной кислотой из стирола и водных растворов молочной кислоты, отличающийся тем, что процесс радикально инициируемой полимеризации стирола совмещают с одновременно протекающей, межфазно катализируемой поликонденсацией кислоты, совмещение осуществляют эмульсифицированием стирола в среде водных растворов молочной кислоты в присутствии эмульгаторов - третичных аминов, винильную полимеризацию инициируют низкотемпературными окислительно-восстановительными системами, включающими перекись водорода или органические гидроперекиси в комбинации с металлом переменной валентности, а функцию межфазного катализатора конденсации выполняет сам эмульгатор. Технический результат - получение совместного полимера между бионеразлагаемым карбоцепным полимером (полистиролом) и биоразлагаемым гетероцепным полимером молочной кислоты

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. H. Makadia, S. Siegel. Poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier // Polymers. 2011. V. 3. P. 1377-1397.
2. C.E. Astete, C.M. Sabliov. Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles // J. of Biomaterials Science. Polymer Edition. 2006. V.17. № 3.
P. 247-289.
3. E.A. Schmitt, D.R. Flanagan, R.J. Linhardt. Degradation and release properties of pellets fabricated from three commercial poly(D,L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymers // J. of Pharmaceutical Sciences. 1993. V. 82. № 3. P. 326-329.
4. G. Schwach, N. Oudry, S. Delhomme, M. Luck, H. Lindner, R. Gurny. Biodegradable microparticles for sustained release of a new GnRH antagonist. Part I: Screening commercial PLGA and formulation technologies // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2003. V. 56. P. 327-336.
5. D.K. Gilding, A.M. Reed. Biodegradable polymers for use in surgery – polyglycolic-polylactic acid homo and copolymers: 1 // Polymer. 1979. V. 20.
№ 12. P. 1459-1464.
6. R.A. Jain. The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices // Biomaterials. 2000. V. 21. P. 2475-2490.
7. R.S. Raghuvanshi, M. Singh, G.P. Talwar. Biodegradable delivery system for single step immunization with tetanus toxoid // International J. of Pharmaceutics. 1993. V. 93. P. 1-5.
8. Y. Cha, C.G. Pitt. The acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres // J. of Controlled Release. 1989. V. 8. P. 259-265.
9. P.A. Gunatillake, R. Adhikari. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering // European Cells and Materials. 2003. V. 5. P. 1-16.
10. M. Li, O. Rouaud, D. Poncelet. Microencapsulation by solvent evaporation: State of the art for process engineering approaches (review) // International J. of Pharmaceutics. 2008. V. 363. P. 26-39.
11. R. Jalil, J.R. Nixon. Microencapsulation using poly(dl-lactic acid) I: effect of preparative variables on the microcapsule characteristics and release kinetics //
J. of Microencapsulation. 1990. V. 7. P. 229-244.
12. T. Freytag, A. Dashevsky, L.Tillman, G.E. Hardee, R. Bodmeier. Improvement of the encapsulation efficiency of oligonuclleotide-containing biodegradable microspheres // J. of Controlled Release. 2000. V. 69. P. 197-207.
13. Y.Y. Yang, T.S. Chung, X.L. Bai, W.K. Chan. Effect of preparation conditions on morphology and release profiles of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by double-emulsion method // Chemical Engineering Science. 2000. V. 55. P. 2223-2236.
14. T.-W. Сhung, Y.-Y. Huang, Y.-Z. Liu. Effects of the rate of solvent evaporation on the characteristics of drug loaded PLLA and PDLLA microspheres // International J. of Pharmaceutics. 2001. V. 212. P. 161-169.
15. R. Jalil, J.R. Nixon. Biodegradable poly(1actic acid) and poly(1actide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties // J. Microencapsulation. 1990. V. 7. № 3. P. 297-325.
16. X.S. Wu. Synthesis and properties of biodegradable lactic/glycolic acid polymers // Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering / Ed. by D.L. Wise et al. – N.-Y.: Marcel Dekker. 1995. P. 1015-1054.
17. S. Cohen, M.J. Alonso, R. Langer. Novel approaches to controlled release antigen delivery // International J. of Technology Assessment in Health Care. 1994. V. 10. № 1. P. 121-130.
18. Ch. Wischke, S.P. Schwendeman. Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles // International J. of Pharmaceutics. 2008. V. 364. P. 298-327.
19. D.H. Lewis. Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymers // Biodegradable Polymers As Drug Delivery Systems / Ed. by M. Chasin, R. Langer. – N.-Y.: Marcel Dekker. 1990. P. 1-41.
20. S. Cohen, T. Yoshioka, M. Lucarelli, L.H. Hwang, R. Langer. Controlled delivery systems for protein based on poly(lactic/glycolic acid) microspheres // Pharmaceutical Research. 1991. V. 8. № 6. P. 713-720.
21. C. Witschi, E. Doelker. Influence of the microencapsulation method and peptide loading on poly(lactic acid) and poly(lactic-co-glycolic acid) degradation during in vitro testing // J. of Controlled Release. 1998. V. 51. P. 327-341.
22. Y. Bahl, H. Sah. Dynamic changes in size distribution of emulsion droplets during ethyl acetate-based microencapsulation process // AAPS PharmSciTech. 2000. V. 1. № 1 P. 41-49.
23. H. Sah. Microencapsulation techniques using ethyl acetate as a dispersed solvent: effects of its extraction rate on the characteristics of PLGA microspheres // J. of Controlled Release. 1997. V. 47. P. 233-245.
24. H. Sah. Ethyl formate – alternative dispersed solvent useful in preparing PLGA microspheres // International J. of Pharmaceutics. 2000. V. 195. P. 103-113.
25. N. Passerini, D.Q.M. Craig. An investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC // J. of Controlled Release. 2001. V. 73. P. 111-115.
26. K.E. Uhrich, S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff. Polymeric systems for controlled drug release // Chemical Review. 1999. V. 99. P. 3181-3198.
27. H. Asadi, K. Rostamizadeh, D. Salari, M. Hamidi. Preparation and characterization of tri-block poly(lactide)–poly(ethyleneglycol)–poly(lactide) nanogels for controlled release of naltrexone // International J. of Pharmaceutics. 2011. V. 416. P. 356-364.
28. F.T. Meng, G.H. Ma, Y.D. Liu, W. Qiu, Z.G. Su. Microencapsulation of bovine hemoglobin with high bio-activity and high entrapment efficiency using a W/O/W double emulsion technique // Colloids and Surfaces. Рart B. 2004. V. 33. P. 177-183.
29. Y.-Y. Huang, T.-W. Chung, T.-W. Tzeng. Drug release from PLA/PEG microparticlates // International J. of Pharmaceutics. 1997. V. 156. P. 9-15.
30. X. Li, X. Deng, M. Yuan, C. Xiong, Z. Huang, Y. Zhang, W. Jia. Investigation on process parameters involved in preparation of poly-dl-lactide-poly(ethylene glycol) microspheres containing Leptospira Interrogans antigens // International J. of Pharmaceutics. 1999. V. 178. P. 245-255.
31. R. Shields, J. Harris, M. Davis. Suitability of polyethylene glycol as a dilution indicator in the human colon // Gastroenterology. 1968. V. 54. № 3. P. 331-333.
32. D.K. Han, J.A. Hubbell. Lactide-based poly(ethylene glycol) polymer networks for scaffolds in tissue engineering // Macromolecules. 1996. V. 29. P. 5233-5235.
33. G. Ruan, S.-S. Feng. Preparation and characterisation of poly(lactic) –poly(ethylene glycol) – poly(lactic acid) (PLA-PEG-PLA) microspheres for controlled release of paclitaxel // Biomaterials. 2003. V. 24. P. 5037-5044.
34. B. Conti, F. Pavanetto, I. Genta. Use of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems // J. of Microencapsulation. 1992. V. 9. № 2. P. 153-166.
35. S. Freitas, H.P. Merkle., B. Gander. Microencapsulation by solvent extraction / evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology // J. of Controlled Release. 2005. V. 102. P. 313-332.
36. R. Arshady. Microspheres and microcapsules, a survey of manufacturing techniques. Part III: Solvent evaporation // Polymer Engineering and Science. 1990. V. 30. № 15. Р. 915-924.
37. J.-M. Pean, F. Boury, M.-C. Venier-Julienne, Ph. Menei, J.-E. Proust,
J.-P Benoit. Why does PEG 400 co-encapsulation improve NGF stability and release from PLGA biodegradable microspheres? // Pharmaceutical Research. 1999. V. 15. № 8. P. 1294-1299.
38. A. Apicella, B. Cappello, M.A. del Nobile, M.I. La Rotonda, G. Menisitieri,
L. Nicolais. Poly(ethylene oxide) (PEO) and different molecular weight PEO blends monolithic devices for drug release // Biomaterials. 1993. V. 14. № 2.
P. 83-90.
39. V. Carelli, G. Di Colo, E. Nannipieri, M.F. Serafini. A study of controlled-release systems for progesterone based on crosslinked poly(ethylene oxides) // International J. of Pharmaceutics. 1993. V. 94. № 1-3. P. 103-113.
40. R. Duncan, F. Spreafico. Polymer conjugates: Pharmacokinetic considerations for design and development // Clinical Pharmacokinetics. 1994. V. 27. P. 290-306.
41. S. Herman, G. Hooftman, E. Schacht. PEG with reactive end groups: I. Modification of proteins // J. of Bioactive and Compatible Polymers. 1995. V. 10. P. 145-187.
42. Carlotti SJ, Giani-Beaune O, Schue F. // J. Appl. Polym. Sci. 2001. 80, P. 142-147.
43. Lejardi A., Etxeberria A., Meaurio E., Sarasua J-R. // Polymer. 2012. 53. P. 50-59.
44. Ding J, Chen S-C, Wang X-L, Wang Y-Z. // Ind. Eng. Chem. Res. 2009. 48. P. 788 -793.
45. Ding J., Chen S-C., Wang X-L, Wang Y-Z // Ind. Eng. Chem. Res. 2011. 50. Р. 9123-9130.
46. Onyari J. M., Huang S. J. // J. Appl. Polym. Sci. 2009. 113. P. 2053–2061.
47. Lemmouchi Y., Perry M. C., Amass A. J., Chakraborty K., Schué F. // J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2007. 45. P. 2235-2245.
48. Lemmouchi Y., Perry M. C., Amass A. J., Chakraborty K., Schacht E. // J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2007. 45. P. 3966-3974.
49. Kyle Clinton Bentz. SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF LINEAR AND BRANCHED POLYLACTIC ACID FOR USE IN FOOD PACKAGING APPLICATIONS // The Requirements for the Degree of Master of Science in Polymers and Coatings Science. June 2011. Faculty of California Polytechnic State University, San Luis Obispo.
50. Dorgan J. R., Lehermeier H., Mang M. // J. Polym. Environ. 2000. 8. Р. 1-9.
51. Патент RU 2404198. Способ получения сополимеров стирола с молочной кислотой. Кирюхин Юрий Иванович, Чвалун Сергей Николаевич, Мотов Сергей Александрович, Кузьмина Марина Михайловна, Поляков Дмитрий Константинович, Быкова Ирина Витальевна, Антипов Евгений Михайлович, Полякова Галина Резвановна